Descripción clínica

En la forma del lactante (la más frecuente) los primeros signos clínicos debutan entre los 3 y 6 meses de edad, con síndrome poliúrico-polidípsico y un marcado retraso del crecimiento a consecuencia de una disfunción tubular proximal generalizada acompañado de graves alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (síndrome de Fanconi renal). También se observa raquitismo hipofosfatémico que provoca deformidades óseas. La afectación ocular causada por los depósitos de cistina en la córnea es responsable de la fotofobia, que, por lo general, aparece después de los 3 años de edad. Los depósitos de cistina en los diferentes órganos conducen progresivamente a hipotiroidismo, diabetes insulinodependiente, hepatoesplenomegalia con hipertensión portal en algunos pacientes y afectación muscular y cerebral. En ausencia de un tratamiento específico, la enfermedad progresa a insuficiencia renal terminal antes de los 10 años de edad. Los primeros síntomas de la cistinosis juvenil (<5% de los pacientes) debutan típicamente sobre los 6-8 años de edad con una forma más leve de tubulopatía proximal y/o proteinuria acompañada de síndrome nefrótico. La progresión a insuficiencia renal ocurre más tarde que en la forma del lactante. Finalmente, la forma ocular de la enfermedad se observa en adultos que, por lo general, permanecen asintomáticos, pudiendo manifestar únicamente fotofobia.

Etiología

La cistinosis está causada por un defecto del transporte de cistina lisosomal. El gen causal, CTNS (17p13), codifica la cistinosina, una proteína de membrana lisosomal. Se han detectado mutaciones en este gen para las 3 formas de la enfermedad, observándose una deleción de 57 kb en el 60-70% de los afectados procedentes del norte de Europa. Las mutaciones sin sentido graves provocan una forma de la enfermedad más grave (forma del lactante) mientras que las mutaciones que permiten una actividad residual de la proteína asocian fenotipos más leves (juvenil u ocular).

Métodos diagnósticos

El diagnóstico se basa en análisis de sangre y de orina que muestran hallazgos del síndrome de Fanconi renal (acidosis metabólica, hipopotasemia, hipofosfatemia, hiperaminoaciduria, glucosuria, proteinuria de bajo peso molecular), la detección de cristales de cistina en la córnea y de niveles elevados de cistina en los leucocitos. El diagnóstico se confirma mediante el análisis del gen CTNS.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye otros trastornos causantes del síndrome de Fanconi renal (el síndrome de Lowe, la enfermedad de Dent, la galactosemia, la intolerancia hereditaria a la fructosa, la tirosinemia, las nefropatías mitocondriales, la enfermedad de Wilson, el síndrome de Fanconi-Bickel, la lisinuria con intolerancia a proteínas, los síndromes de Fanconiidiopáticos, el síndrome de Fanconi secundario debido al abuso de sustancias o drogas, la recuperación de la necrosis tubular aguda), y otras enfermedades que provocan fosfaturia y raquitismo, así como proteinuria de etiología desconocida.

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico genético prenatal es posible en familias con un hijo afecto.

Consejo genético

La transmisión de la enfermedad es autosómica recesiva. Se recomienda proporcionar consejo genético a las familias afectadas. El riesgo de transmisión de la enfermedad a la descendencia es del 25% cuando ambos progenitores son portadores no afectos; la gravedad de la enfermedad depende de la mutación causal.

Manejo y tratamiento

El tratamiento consiste en la administración de suplementos de electrolitos, alcalinos, fosfato y vitamina D; indometacina, que mejora el estado general y el crecimiento del paciente; y cisteamina. Este último compuesto disminuye la concentración de cistina intralisosomal, retrasando o incluso impidiendo el desarrollo de la insuficiencia renal y de las manifestaciones extra-renales. Los efectos secundarios de la cisteamina incluyen síntomas gastrointestinales, halitosis, mal olor corporaly reacciones alérgicas. En Estados Unidos y en Europa se ha desarrollado y aprobado una formulación de cisteamina de liberación retardada para la forma de inicio en la lactancia, permitiendo a los pacientes recibir cisteamina tan solo dos veces al día, mejorando así la adherencia al tratamiento y la calidad de vida. La aplicación de soluciones oftálmicas tópicas de cisteamina (0,5%) también es necesaria dado que la cisteamina sistémica no actúa sobre los depósitos de cistina corneal.

Pronóstico

La esperanza de vida ha mejorado significativamente con la terapia. La cisteamina retrasa la necesidad de terapia renal sustitutiva. La enfermedad no reaparece en el injerto tras el trasplante renal, aunque continúa progresando en otros órganos pudiendo causar complicaciones (disfunción de la deglución, complicaciones neurológicas, enfermedad pulmonar) que podrían empeorar el pronóstico.

ACE - Asociación Cistinosis España




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