..Cristina Cebrián.

Diagnosticar de forma precoz a los pacientes con enfermedades lisosomales, conocer su historia natural y tratarlos adecuadamente son las claves que permitirán a los sanitarios estar preparados ante la llegada de la terapia génica. Así lo explicó a iSanidad el Dr. Domingo González-Lamuño, médico de la Unidad de Nefrología y Metabolismo Infantil del Hospital Marqués de Valdecilla de Santander y presidente de la Asociación Española para el Estudio de los Errores Innatos del Metabolismo (Aecom) con motivo de la celebración de la séptima edición del Post-WS Rareview organizado por Sanofi, una reunión que recoge los aspectos más relevantes presentados en el WORLDSymposium de EE. UU. sobre enfermedades raras de depósito lisosomal (LSDs).

Aunque el pediatra recuerda que todavía quedan algunos años para empezar a tratar a estos pacientes con terapia génica, es necesario que España incluya al menos dos de las enfermedades lisosomales (enfermedad de Pompe y MPS-1) dentro de los programas de cribado neonatal, tal y como ya se hace en países como EEUU, Italia y Holanda, para poder aplicar de forma precoz los nuevos tratamientos disponibles en la actualidad.

Durante el Post WS Rareview, abordaron el diagnóstico de las enfermedades lisosomales, ¿están incluidas dentro del cribado neonatal?
En España no hay ningún programa de cribado neonatal que incluya alguna de las enfermedades lisosomales. Desde el punto de vista técnico, hace unos años se hicieron algunos programas piloto en Galicia que demuestran la viabilidad de su inclusión en los programas universales de cribado neonatal.

En Europa existe cierta discrepancia al respecto. Por ejemplo, en Italia sí se incluyen algunas de estas enfermedades en los programas de cribado, con cuatro enfermedades lisosomales incluidas; y también se incluyó en Holanda en 2021 para una enfermedad lisosomal (MPS-1). Además, en países como Alemania, existen programas piloto de diferentes enfermedades, mientras que en España aún no están incluidas en ninguno de los programas autonómicos.

Hay que saber cómo vamos a manejar a los pacientes y sus familias desde el momento del diagnóstico hasta que aparecen los primeros síntomas

¿Cuál es el motivo para que no estén incluidas?
Los motivos fundamentales se basan en que los programas de cribado dependen de Salud Pública. Y, para introducir una enfermedad en un programa de cribado, se necesita que cumpla una serie de requisitos de la prueba, del tipo de tratamiento, de la gravedad de la enfermedad, etc. No solo son importantes los aspectos técnicos de la prueba de detección de la enfermedad, sino también relativa a la historia natural de la enfermedad; a qué edad y cómo se va a manifestar la enfermedad; y del momento en el que está indicado iniciar un posible tratamiento.

Si el cribado se va a realizar sobre enfermedades lisosomales que van a debutar clínicamente en la edad adulta, la cuestión más relevante es cómo manejamos a los pacientes desde el momento del diagnóstico hasta que aparecen los primeros síntomas. Por otro lado, hay que preguntarse quién es el responsable del seguimiento de las personas que dan un resultado positivo en el cribado pero que no podemos anticipar cuándo manifestarán la enfermedad.

Por tanto, los mayores problemas derivan de si realmente estamos hablando de enfermos o de personas que pueden estar enfermas; y en qué grado y cuándo van a aparecer los síntomas de la enfermedad. Estos aspectos son motivo de debate en muchos países de Europa para algunas enfermedades lisosomales; aunque para algunas de estas enfermedades como la enfermedad de Pompe o la mucopolisacaridosis tipo 1 (MPS-1) sí disponemos de evidencia suficiente que recomienda incorporar estas enfermedades a los programas de cribado del recién nacido.

La mayoría de los programas de cribado neonatal para enfermedades lisosomales se basan en la determinación de la actividad de varias enzimas lisosomales en una única gota de sangre seca

¿Cómo puede permitir el cribado diferenciar enfermedades que a menudo se pueden confundir, como la ASMD y Gaucher?
Realmente el cribado neonatal no permite incluir a todas las enfermedades lisosomales, que son unas 40 o 50 diferentes. Por ejemplo, los programas de cribado en EE. UU. incluyen seis enfermedades lisosomales cuya detección se realiza a partir de estudios enzimáticos en gota de sangre en papel. Aunque clínicamente un paciente con ASMD o con una enfermedad de Gaucher puede compartir determinados síntomas clínicos, se diferencian desde el punto de vista del déficit enzimático y de la alteración genética. Además de la presencia de algunos biomarcadores específicos, la identificación de un déficit enzimático específico es la que permite orientar el diagnóstico diferencial de estas dos enfermedades.

Siempre que se obtenga un resultado positivo en un cribado universal o selectivo, es imprescindible realizar un estudio genético dirigido a identificar las mutaciones causantes de la enfermedad. Evidentemente, los programas de cribado universales que no se basan en el estudio enzimático, sino que buscan biomarcadores específicos o el acúmulo de sustancias asociadas a una enfermedad lisosomal determinada, pueden arrojar un mayor número de falsos positivos y requieren el correspondiente estudio enzimático y/o genético.

Para algunas enfermedades lisosomales, como por ejemplo las mucopolisacaridosis (MPS), el cribado en el recién nacido además del estudio de actividad enzimática puede realizarse mediante la detección de moléculas excretadas como es la excreción de glicosaminoglicanos en orina. En otras enfermedades lisosomales, la sospecha diagnóstica puede establecerse tras la detección en sangre de niveles elevados de otras moléculas complejas como son la esfingomielina o sus metabolitos derivados, especialmente las formas deaciladas también llamadas formas lyso. Estas moléculas derivadas del metabolito acumulado pueden detectarse en una gota de sangre; de forma secuencial debe completarse el estudio con el estudio enzimático y el estudio genético que lógicamente permite diferenciar enfermedades como la ASMD y la enfermedad de Gaucher.

La aproximación terapéutica de algunas enfermedades lisosomales de forma similar a algunas enfermedades inflamatorias puede mejorar enormemente la calidad de vida del paciente

¿Cuál es la incidencia de estas enfermedades en la actualidad en España?
Para estimar la incidencia o prevalencia de enfermedades raras, en ausencia de registros derivados de los programas de cribado neonatal, tenemos que utilizar los resultados de los cribados universales de poblaciones similares a la nuestra. Evidentemente, cuando hablamos de enfermedades lisosomales y utilizamos los resultados de estudios asiáticos, la incidencia puede diferir de forma significativa; hablamos de que estudios en algunas poblaciones de Taiwán arrojan una incidencia global de un enfermo lisosomal por cada 3.000 recién nacidos. En los programas de cribado del estado de Nueva York, también encontramos datos de incidencia similares, probablemente derivados del efecto fundador de genes de origen israelita, población con una alta incidencia de una de las enfermedades lisosomales más comunes como es la enfermedad de Gaucher.

Si utilizamos los resultados de los registros más recientes de Italia, que ya no incluyen resultados previos en los que sobrestimaban la incidencia de trastornos como la enfermedad de Fabry, estimamos que uno de cada 4.000-5.000 recién nacidos tiene una de las cuatro enfermedades lisosomales más comunes. La más frecuente de estos trastornos es la enfermedad de Fabry, que afecta a uno de cada 10.000 recién nacidos. Para las enfermedades de Gaucher y de Pompe la incidencia estimada sería de uno de cada 20.000 recién nacidos y para la MPS tipo I la incidencia se sitúa en 1 de cada 40.000 recién nacidos.

En cuanto a la ASMD, probablemente la incidencia sea cinco veces menos frecuente que la de la enfermedad de Gaucher. Podría estimarse por tanto en un caso por cada 100.000 o 150.000 recién nacidos. En su conjunto, la incidencia para todas las enfermedades lisosomales en nuestro entorno se situaría por tanto en uno de cada 4.000 recién nacidos.

En la actualidad, con las nuevas opciones de tratamiento, muchos pacientes con una MPS llegan a la edad adulta y continúan recibiendo tratamiento. Incluso hay formas leves de alguna de estas enfermedades que son diagnosticadas en la edad adulta.

¿Qué opciones existen cuando las enfermedades no son tratables?
Cuando la enfermedad no es tratable desde el punto de vista de reemplazamiento enzimático o de inhibición del sustrato, puede tratarse desde el punto de vista médico en relación a los problemas asociados. Esto implica adaptación del estilo de vida, actividad física, la nutrición, etc. Aspectos que a veces no se tienen en cuenta y pueden modificar enormemente la calidad de vida y la esperanza de vida de estos pacientes.

De hecho, muchos de los problemas derivados de las enfermedades lisosomales son procesos inflamatorios crónicos. La aproximación adecuada de esos problemas inflamatorios puede permitirnos mejorar enormemente la calidad de vida del paciente, esto implica un adecuado manejo del dolor y de aspectos ligados a los problemas ortopédicos asociados.

Cuando decimos que algunas de estas enfermedades no son tratables, hacemos referencia a que no son tratables desde el punto de vista del cambio o sustitución del gen defectuoso; del aporte del enzima deficiente o de la inhibición del sustrato que va a derivar en metabolitos tóxicos. Lógicamente, los síntomas clínicos asociados que pueden aparecer, como dolor e inflamación, deben ser tratados. Pero hay muchísimos aspectos que deben manejarse en los pacientes con enfermedades lisosomales que afectan a órganos y sistemas diferentes como el sistema nervioso, riñón, corazón y aparato cardiovascular, hueso y articulaciones, piel, oído, vista, etc.

Son enfermedades tan complejas cuyo abordaje terapéutico no pueden ser simplificado hasta el punto de pensar que un tratamiento de reemplazo enzimático soluciona absolutamente la vida del paciente. Hay que incluir terapias específicas de rehabilitación y fisioterapia, tratamientos nutricionales, analgesia, medicación para impedir el deterioro de la función renal y el deterioro cardiaco. Todo ello independientemente de que sea posible suministrar el enzima deficiente o inhibir el sustrato.

Ya se han iniciado ensayos clínicos basados en terapia génica en humanos que están obteniendo resultados iniciales esperanzadores

¿Cómo es el trabajo con los pediatras? ¿Tienen en cuenta estas enfermedades?
Algunas enfermedades lisosomales son propias del adulto, como la enfermedad de Fabry; ya que la mayoría de pacientes empiezan a manifestar síntomas en la infancia tardía o en la juventud. La forma más clásica de la enfermedad de Gaucher también es propia de la edad adulta.

Sin embargo, hay otras enfermedades que son eminentemente pediátricas, como son las mucopolisacaridosis o MPS. Hace años, los afectados por estas enfermedades en su forma más grave no sobrevivían más allá de la infancia. En estos casos, el diagnóstico es responsabilidad de los pediatras, que tienen que conocer y ser capaces de diagnosticar dado su carácter progresivo y altamente incapacitante, pero potencialmente tratable si se diagnostica en los dos primeros años de vida.

En la actualidad, con los cambios en la supervivencia derivados de las opciones de tratamiento, nos encontramos con que muchos pacientes con MPS alcanzan la edad adulta y continúan recibiendo tratamiento. Ahora, con las nuevas opciones de tratamiento, muchos pacientes con una MPS llegan a la edad adulta y continúan recibiendo tratamiento. Incluso hay formas leves de alguna de estas enfermedades que son diagnosticadas en la edad adulta. Probablemente las opciones de tratamiento son las que nos obligan a diagnosticar en tiempo y forma con la aparición de los primeros síntomas. O, si es preciso, mediante los cribados del recién nacido.

Otra enfermedad lisosomal que debería incluirse en los programas de cribado por su gravedad, incidencia y porque disponemos de opciones de tratamiento, es la enfermedad de Pompe. Sus formas más graves son de inicio en la edad pediátrica y debutan de forma muy precoz en el periodo neonatal o prenatal. Además, tienen un desenlace fatal si no se diagnostican y tratan a las pocas semanas de vida. En cambio, hay formas de inicio más tardío que probablemente sean diagnosticadas y seguidas por neurólogos de adultos.

En las primeras semanas y meses de vida con el cribado del recién nacido podemos llevar a cabo estrategias terapéuticas  determinantes para el paciente

¿Cómo va a cambiar la terapia génica el abordaje de estas patologías?
Para muchas enfermedades lisosomales existen opciones de tratamiento que son de reemplazamiento enzimático o de tratamiento con inhibidores de sustrato. Todas ellas, como enfermedades monogénicas, son candidatas para tratarse en el futuro con terapia génica o con otras terapias avanzadas.

Todavía quedan algunos años para que este tipo de tratamientos puedan aplicarse de forma rutinaria a los pacientes con enfermedades lisosomales. Sin embargo, es obligado alcanzar un diagnóstico temprano para iniciar los tratamientos de forma precoz y que los pacientes tengan la menor afectación posible cuando lleguen las opciones de terapia génica. Ya hay ensayos clínicos en humanos que están obteniendo respuesta y probablemente sus resultados los conoceremos en los próximos cuatro años. En ese tiempo es posible que contemos con una opción de tratamiento razonable para muchas enfermedades lisosomales desde el punto de vista de la terapia génica.

Hasta entonces, hay que diagnosticar pronto a los pacientes, conocer su historia natural y tratarlos con los medios que tengamos. El objetivo es que estén en la mejor situación posible cuando lleguen las opciones de “curación” basadas en la terapia génica.

En la enfermedad de Gaucher tanto el tratamiento de reemplazo enzimático como el de reducción de sustrato, han modificado de forma dramática la esperanza y calidad de vida de estos pacientes

¿Qué avances se han conseguido con la terapia enzimática y la terapia de reducción de sustrato?
Estos tratamientos, en principio, son diferentes en cada enfermedad lisosomal y, en algunas de ellas, el problema está resuelto desde el punto de vista clínico. Sin embargo, en otras todavía queda mucho recorrido de mejora. Son 50 enfermedades diferentes y no podemos tratarlas a todas por igual.

Para algunos pacientes, el tratamiento es definitivo. Por ejemplo, en la enfermedad de Gaucher tanto el tratamiento de reemplazo enzimático como el de reducción de sustrato, han modificado de forma dramática la esperanza y calidad de vida de estos pacientes. Es decir, con las terapias de las que disponemos en la actualidad para los pacientes con enfermedad de Gaucher, la terapia genética no es una prioridad para mantenerse con una buena calidad de vida. Esperemos que en la ASMD, con la incorporación del nuevo tratamiento enzimático, tenga una situación parecida. Para los pacientes con enfermedad de Pompe, la diferencia entre los pacientes tratados y no tratados también es dramática.

Sin embargo, para enfermedades como las MPS, el tratamiento enzimático no consigue resolver todos los problemas que tienen estos pacientes, a nivel osteoarticular y, sobre todo, del sistema nervioso central.

Hay incluso terapias que se inician en la época prenatal. De hecho, la terapia intrauterina es capaz de modificar la historia natural de alguna de estas enfermedades

¿Hacia dónde se dirige la investigación sobre las enfermedades lisosomales en la actualidad?
Aunque existan problemas que tenemos que solucionar derivados del cribado del recién nacido, la prioridad continúa siendo la detección precoz ya que en las primeras semanas y meses de vida podemos llevar a cabo estrategias terapéuticas que van a ser determinantes para muchos pacientes.

No hablo solo de la terapia enzimática o de la reducción de sustrato, sino también del trasplante de progenitores hematopoyéticos y trasplante de médula ósea con donantes de células pluripotentes de cordón. Estos son capaces de mejor la expectativa de vida de muchos pacientes. Para otros pacientes hay incluso terapias que se inician en la época prenatal, intrauterina. De hecho, la terapia intrauterina es capaz de modificar la historia natural de alguna de estas enfermedades.

En definitiva, tenemos que seguir investigando en el diagnóstico precoz, encontrar biomarcadores que nos permitan diagnosticar exactamente qué enfermedades tenemos que tratar y cuándo tratarlas. También debemos ser capaces de iniciar terapias lo antes posible, incluso antes de que nazca el paciente; y buscar vectores que nos permitan el reemplazamiento enzimático dirigido en el sistema nervioso central o la terapia genética dirigida también al sistema nervioso central.

Ahora se está trabajando en sistemas de aplicación de la enzima en el sistema nervioso central, mediante infusión directa en el cerebro y los ventrículos. Tenemos que ver cómo administrar esa enzima en el sistema nervioso central para que no se produzca el acúmulo de las sustancias tóxicas derivadas de la alteración lisosomal.

Tenemos que adaptar nuestra capacidad de seguimiento clínico para los problemas que vayan a aparecer, ligados al envejecimiento

Por otro lado, también hay que modificar nuestra aproximación al paciente en otros aspectos como los trastornos de inflamación, del metabolismo del hueso; trastornos de órganos y sistemas que, de alguna forma, se deterioran de manera diferente en estos pacientes.

Otro tema importante es que los pacientes sobreviven a la edad infantil. Por lo que previsiblemente en la edad adulta manifestarán problemas que hasta ahora no se detectaban. Es decir, un paciente con determinadas enfermedades previamente consideradas incompatibles con la vida, cuando alcance la edad adulta va a manifestar problemas que ni siquiera habíamos sospechado.

Por tanto, tenemos todo un reto por delante: diagnosticar antes; en el momento del nacimiento antes de que se produzcan daños irreversibles; tratar precozmente incluso antes de nacer y establecer terapias de reemplazamiento celular, terapias avanzadas, inhibición de sustrato, terapias enzimáticas y terapia génica. También tenemos que adaptar nuestra capacidad de seguimiento clínico para otros problemas que previsiblemente van a aparecer, ligados al envejecimiento y a los que hasta ahora no nos habíamos enfrentado.

Fuente: iSanidad